Pasteur óta sokat fejlõdtek a fertõzõ betegségek eredetérõl kialakított fogalmaink. Kezdetben úgy gondoltuk, minden fertõzõ betegséget egy adott baktérium okoz. Ennek a felfogásnak az alapján aztán kidolgozhattunk szérumokat, vakcinákat, majd kémiai gyógyszereket. A 19. században ismert legtöbb betegséget ezen a módon gyûrtük le. A nyomukban azonban újabb, bonyolultabb betegségek támadtak.  Így aztán eljutottunk addig a felfogásig, hogy valamely betegséget különbözõ tényezõk okozhatnak, s közülük is az elsõ a mikroba, a vírus. Más faktorokra – a genetikára, a környezetre stb. – is szükség van azonban a betegség kialakulásához. Vagyis csaknem mindannyian olyan vírusok hordozói vagyunk, amelyek más tényezõk megléte híján semmiféle tünetet nem okoznak. Amikor ezek a betegségek elõször jelennek meg, rendkívül nehéz kikutatni az okaikat. Az ilyen betegségek gyakran krónikusak, szemben azokkal, amelyeket egyetlen baktérium okoz. Évekig is elhúzódhatnak. És több évtized is eltelhet a vírussal való elsõ érintkezés és a betegség kifejlõdése közt. Ez a helyzet mindenekelõtt a retrovírus okozta megbetegedéseknél áll fenn.

A retrovírusok
Meghatározás
A vírusok nem igazán élõ entitások – szemben a baktériumokkal, amelyek autonóm módon képesek szaporodni –, hanem a sejtek parazitái. A vírusok sokkal kisebbek, mint a baktériumok, ami azt jelenti, hogy optikai mikroszkóp alatt nem láthatók. Elektronikus mikroszkóppal azonban megfigyelhetõk.
A retrovírusoknak megvan az a sajátosságuk, hogy ribonukleinsavat (RNS) használnak genetikai információik hordozójaként. Az RNS-t át kell írni dezoxiribonukleinsavvá (DNS), hogy a gazdasejt mechanizmusa megértse. Az új DNS ismét átíródik RNS-sé, az ebben tárolt kód alapján készítik el a sejtenzimek a proteint. Az RNS alapján a DNS képzést, azaz a visszaírást egy vírusenzim biztosítja, a reverz transzkriptáz.
DNS alapú genomunk tartalmaz olyan retroelemeket, amelyek, ha egyszer RNS-sé átíródtak, újra átírhatók DNS-sé, és genetikai állományunkban egy másik helyre illeszthetõk be. A genetikai változatosság részben ezekhez a helyváltoztatásokhoz köthetõ.
A retrovírusok bizonyos értelemben a retroelemek fejlõdésének a gyümölcsei, minthogy bizonyos fokú autonómiára tettek szert. Némelyek, ezeket exogénnek nevezik, képessé váltak rá, hogy más sejteket is megfertõzzenek, és hogy egyik emberrõl átterjedjenek a másikra. Az endogénnek nevezett retrovírusok általában fogyatékosak, mert több nemzedék óta úgy vannak jelen a génállományunkban, hogy nem okoznak nyilvánvaló károsodásokat. Abnormális megnyilvánulásaik azonban vezethetnek betegségekhez, például az öregedés során. Némelyek bizonyos diabéteszfajtákhoz társíthatók vagy a szklerózis multiplexhez, tehát az autoimmun eredetû betegségekhez csakúgy, mint az emlõ- vagy a prosztatarákhoz.

Az exogén retrovírusok
Az elsõ ismert retrovírusokat a csirkéknél fedezték fel a század elején, majd a hatvanas években az egérnél és más emlõsöknél. Az embernél az elsõ exogén retrovírus-család a HTLV vírusé volt, amely meglehetõsen gyakori Japán délnyugati részén és az Antillákon; ez egyfajta leukémiát okoz és a szklerózis multiplexhez hasonló nyúltvelõgyulladást. Évtizedek is eltelhetnek a megfertõzõdés és a betegség megjelenése közt, emiatt  lassú vírusoknak is nevezik õket. Ráadásul a fertõzött személyeknek igen kis százalékánál fejlõdik ki a betegség.
Az AIDS-vírusok alkotják a második retrovírus-családot. Ugyanahhoz a csoporthoz tartoznak, mint a lassú vírusok. Az elsõ lassú vírusokat az állatoknál mutatták ki, fõként a patásoknál. A vírus fertõzõ vérszegénységet okoz a lovaknál; a Visna/Maedi vírus a juhokat sújtja fõként Izlandon; de ilyen vírus az is, amely a kecskék izületi gyulladásáért felelõs. A lassú vírusok krónikus, súlyos, hosszan tartó betegségeket okoznak, míg az AIDS-vírusok a szerzett immundepressziós szindrómához tartoznak.

A szerzett immunhiányos szindrómát okozó vírusok, avagy az AIDS
Az elsõ AIDS-vírust (HIV-1) 1983-ban, a Pasteur Intézetben a mi kutatócsoportunk különítette el és írta le. A második típus (HIV-2) is csoportunk felfedezése 1986-ból. Burkolóanyaguk zsírhártyába illeszkedõ glükoprotein; rosszul tûrik tehát a tisztítószereket, a 60 fokos hõmérsékletet és az alkoholt. Így nem terjednek légi úton, minthogy a gazdaszervezeten kívül az élettartamuk erõsen korlátozott. A vírus középpontjában két RNS molekula van, illetve a reverz transzkriptáz és azok a proteinek, amelyek az RNS-t védik, amikor behatol a gazdasejtbe.

A vírus megsokszorozódásának ciklusa
A vírus sokszorozódási ciklusa azzal kezdõdik, hogy a virális részecske speciális molekulái, receptorai segítségével megtapad a célsejt felületén. A vírus rákapcsolódik egy limfocita T4-receptorára, majd az adott sejt felületén található más molekulákra. A nukleinsavat befecskendezi a sejtbe, ahol a virális reverz transzkriptáz révén visszaíródik DNS-sé, majd behatol a sejtmag DNS-ébe. Ez a provírus rendszerint olyan zónán keresztül épül be, ahol celluláris retroelemek vannak. Ezt követõen a provírus nyugalmi állapotba kerülhet, ha maga a sejt is visszatér a nyugalmi állapotba. A dolgok aztán hosszú ideig így maradhatnak; a provírus nem aktiválja különösebben a sejtet. Látens állapotában a vírus láthatatlan, a gyógyszerekre pedig érzéketlen. A T-limfociták esetében azonban a sejt antigénnel reaktiválható, és a vírus megsokszorozódásának ciklusa folytatódhat. A virális DNS ekkor hírvivõ RNS-sé íródik át, amely proteinek termelését indítja meg a citoplazmában. A vírus genetikai információi, burkolóanyagának proteinjei és az enzimek, amelyeket tartalmaz, ekkor nagy mennyiségben termelõdnek. A virális részecskék ezután összegyûlnek a sejt felületén, amelybõl lefûzõdés révén távoztak.
A jelenleg leggyakrabban használatos gyógyszerek, mint az AZT, a reverz transzkriptáz szintjén hatnak: a DSN-szintézist végzõ munkáját gátolják. Más gyógyszerek a virális proteázra hatnak, így akadályozzák a virális részecskék beérését. Minthogy a beépülés a sejt DNS-ébe egy másik virális enzimet igényel, az integrázt, elképzelhetõ, hogy a jövõben lesz olyan gyógyszer is, amely speciálisan ezt az enzimet gátolja.

A vírus genetikai változékonysága
A molekuláris elemzés azt mutatja, hogy az AIDS-vírus nagy számú különféle törzset alkot. Azok a különbségek, amelyeket a törzsek néhány gén tekintetében mutatnak, lehetõvé teszik az osztályozásukat. A HIV-nek két nagy típusa van, az 1-es és a 2-es. A HIV-2-t eddig csak Dél-Afrikában találták meg, néhány elõfordulását pedig Indiában és Ázsiában.
A világméretû járványt a HIV-1/M okozza, amelyet betûkkel jelzett alcsoportokra osztottak (A, B, C, D). Ezek földrajzi eloszlása különbözõ: az A alcsoport Dél-Afrikában domináns, a B Európában és Észak-Amerikában, a C Közép-Afrikában és Ausztráliában. A HIV-1-tõl meglehetõsen különbözõ csoport, amelyet 0-snak neveznek, ugyancsak Közép-Afrikában van jelen. A földrajzi megoszlás különbözõségének okai nem egészen világosak. Járványos méretû aktivizálódásuk látszólag nemrégiben történt meg, nagyjából egyidõben. Ám nyilvánvaló, hogy ezek a vírusok már jóval a mai járvány elõtt is léteztek.
A járvány koránt sincs megfékezve, hiszen nagyjából 1980 óta negyvenmillió ember fertõzõdött meg. Jelenleg Dél-Afrika lakosságának mintegy 10 százaléka, a környezõ országokban a terhes nõk 30 százaléka fertõzött. Minél inkább kifejlõdik a járvány, annál erõsebben keverednek egymással a különféle vírustörzsek, azaz új változatokat hoznak létre. Ezek a keveredések akkor következnek be, amikor az egyéneket egyszerre két különbözõ törzs fertõzi meg. Az új változatok sokkal virulensebbek lehetnek és sokkal alkalmasabbak arra, hogy továbbadják õket. Így például Kínában az elsõ fertõzött személyeket a szomszédos országokból érkezõ B és a C törzs támadta meg. Ezt követõen, fõként a teherautósofõrök révén, továbbterjedtek északnyugati irányba. Új, domináns változatuk jelent meg, a B és a C törzs kombinációja.

A vírusok eredete
A HIV-2 csaknem azonos néhány olyan törzzsel, amelyet a Dél-Afrikában élõ mangabe majmoknál találtak. Ezek a majmok fertõzöttek voltak, de nem betegek. Az AIDS kifejlõdése tehát a vírus és a gazdaszervezet immunrendszere közt végbemenõ specifikus kölcsönhatás eredménye. Átkerülése a majomról az emberre történhet a fogságba ejtett majom harapásával is. Ez azonban nem magyarázza a jelenlegi járványt, ugyanis a vírus átadása már régóta folyik, és nyilván számos alkalommal megtörtént.
A HIV-1 vírus M csoportjának bizonyos törzsei közel állnak azokhoz a vírusokhoz, amelyeket csimpánzoknál mutattak ki, és valószínûleg tényleg állati eredetûek. Ám a 0-s törzsek nem mutatnak rokonságot a csimpánz vírusával. Elképzelhetõ tehát, hogy más az eredetük.
Sõt, az is elképzelhetõ, hogy a vírus már egy ideje jelen van az emberi fajban, csak nem azonosították. Nincs tehát kizárva, hogy AIDS-járványok a történelem elõtti idõkben is léteztek, sõt még a történelmi korok kezdetén is. Óvatosan kell tehát bánnunk a vírus majomeredetével.

A mai járvány eredete
A vírus alapvetõen szexuális érintkezéssel terjed, de az anyától a gyerekre is átkerül a terhesség végén, a szülés pillanatában vagy a szoptatás idején.
Az északi félteke fejlett országaiban a vírus elõször a homoszexuálisok körében terjedt el, minthogy õk nagy számú partnerrel állnak érintkezésben, illetve a drogfüggõknél, minthogy sokszor ugyanazt az injekcióstût használják az intravénás befecskendezéshez. A nõk megfertõzõdése ezen az úton történt, illetve a biszexuális férfiakon keresztül.
A vírus tisztán heteroszexuális átadása, mindenekelõtt a prostituáltak révén, eléggé ritka. Ez nemcsak a megelõzésre figyelmeztetõ kampányoknak köszönhetõ (óvszerhasználat), hanem annak a ténynek is, hogy a vagina hámrétege nem könnyen áthatolható kapu egy retrovírusnak. Ezzel szemben egy gyulladásos reakció, amelyet valamely más szexuálisan terjedõ betegség okoz (szifilisz, herpesz, gonorrea), vagy a méhnyak sérülése elõsegíti, hogy a vírus eljusson a célsejtekhez.
Ezeket a faktorokat szokták emlegetni, illetve a gyakori szexuális érintkezést sok partnerrel, hogy megmagyarázzák, a különbözõ ázsiai és afrikai országokban miért terjedt el a betegség heteroszexuális úton olyan hatalmas mértékben, hogy nem ritkán a felnõtt lakosság 10–30 százaléka vált fertõzötté. A fertõzött fiatal nõk aránya meghaladja a férfiakét, minthogy a nõk gyakran kerülnek olyan helyzetbe, hogy nem utasíthatják vissza a fertõzõ kapcsolatokat.
Elgondolkozhatunk azonban azon is, hogy ezeken a tényezõkön túl az említett országokban nem játszanak-e szerepet sajátos biológiai okok is.
Az epidemiológiai tanulmányok azt mutatják, hogy a herpesz-család némelyik vírusa, különösen a herpesz 8 vírus, amely a Kaposi-szarkómát okozza, gyakran megtalálható Afrikában (olykor a felnõtt lakosság 50 százalékát is megfertõzi), ám ritkán találkoznak vele (kevesebb mint 1 százalékban) az északi népességnél, kivéve a homoszexuálisokat.
Nincs kizárva, hogy az ilyen ágensek hordozóként nagyban elõsegíthetik a HIV vírus terjedését. Szem elõtt kell tartanunk tehát ezt a lehetõséget is; ha igazolódik, nagyban megváltoztathatja a megelõzési és a kezelési politikát.

A betegség
A betegség felléphet gyorsan, lassan, de az is lehet, hogy sohasem jelenik meg – ez az egyéntõl és a vírustörzstõl függ. Minden az elsõdleges megfertõzõdéssel kezdõdik; ennek során a vírus csak kevés immunvédelemmel találkozik. Miközben az immunvédelem kifejlõdik, a vírus elszaporodik a nyirokcsomókban. Amikor az immunvédelem már mûködõképes, a szervezet többé-kevésbé jól blokkolja a vírus szaporodását éveken át, akár több mint tíz évig is. A vírus által fertõzött sejteket megölik a citotoxikus limfociták. Az antitestek semlegesítik a vírust. A vírus azonban tovább él a nyirokcsomókban, folytatja szaporodását, és fokozatosan elpusztítja az immunrendszert. A limfociták száma csökken, funkciójuk ellehetetlenül, és az esetlegesen fellépõ betegségek kezelés hiányában elviszik a beteget. Ma már tudjuk, hogy a vírus és a szervezet találkozásának elsõ hetei sorsdöntõek. Attól függõen lesz többé vagy kevésbé hosszú a betegség kifejlõdése, hogy a szervezet ekkor hogyan védekezik, hogyan lassítja a vírus szaporodását. Ha a szervezet jól védekezik, a vírusterhelés csökken, és a kifejlõdés hosszú lesz. Ha viszont a szervezet rosszul védekezik, a vírus gyorsan elszaporodik. A gazdaszervezetben léteznek olyan genetikai faktorok, amelyek lassíthatják a betegség kifejlõdését, sõt a megfertõzõdést is megakadályozhatják.

Hogyan rombolja le a vírus az immunrendszert?
Kezdetben naivan azt hittük, hogy a vírus az általa megfertõzött sejteket megöli. In vitro végzett megfigyelések, amelyek AIDS-beteg páciensekben elkülönített vírustörzset használtak, ebbe az irányba mutattak. Ezzel szemben a betegség korai és nyugalmi szakaszában elkülönített vírusok nem ölik meg a T4-limfocitákat. A sejtek halála tehát nem szükségképpen kötõdik közvetlenül a fertõzéshez és a vírusok felszaporodásához, ami kimeríti a gazdasejtet. Itt inkább a sejthalál közvetett mechanizmusainak lehet szerepük.
Pontosabb megfigyelések azt is kimutatták, hogy a betegség kezdeti és végsõ szakaszában elkülönített vírusok különböznek egymástól. Az a vírus, amely a betegség végsõ stádiumát uralja, eltérõ celluláris receptorokat használ, mint a fertõzés kezdeti szakaszában felbukkanó vírus, és olyan mértékû szaporodást mutat, amely végül lerombolja a sejteket.
Ezzel szemben a T4-limfociták fokozatos elpusztítása, ami a betegség sajátja, beleértve a fertõzés nyugalmi idõszakát is, közvetett mechanizmusokhoz kötõdik. Az egyiket közülük maga az immunválasz jelenti. A speciálisan programozott citotoxikus sejtek elpusztítják mind a fertõzött sejteket, mind azokat, amelyek a vírus burkolóanyagának proteinjeit saját felületükön rögzítették. Másrészt sok limfocita abnormális módon aktivizálódik, és apoptózisban pusztul el. A sejt öngyilkos programjáról van szó, amelynek normális esetben az a feladata, hogy megakadályozza a valamely külsõ fertõzõ ágensre reagáló sejtklónok elszaporodását. A HIV esetében a szervezet képtelen megszabadulni a fertõzõ ágenstõl, ami az immunrendszer krónikus aktivizálódásához vezet, azaz az apoptózis révén negatív szabályozáshoz. Ráadásul a T4-limfociták leginkább az apoptózistól pusztulnak el, akár annak a ténynek a következtében, hogy a vírus proteinjei specifikusan rögzítõdnek, akár az interleukin 2 (IL2) nevû speciális növekedési faktor hiánya miatt. A HIV-fertõzésnél a sejtek választják ki az IL2-t, s ezek pusztulnak el elõször, talán valamilyen autoimmun mechanizmus révén: a vírus burkolóanyagának egyik proteinje utánozza az IL2 formáját, így aztán az illetõ virális protein ellen megindított antitestek elpusztíthatják azokat a sejteket is, amelyek az IL2-t választják ki, vagy magát az IL2-t semlegesítik.
Látjuk, hogy a betegség mechanizmusai igen bonyolultak, és korántsem ismerjük még õket teljesen.

A kezelések
Mi történik a kezelés után?
Négy év óta az orvosok képesek rá, no nem arra, hogy meggyógyítsák az AIDS-et, hanem hogy a fertõzést viszonylag enyhe szinten stabilizálják, ami lehetõvé teszi, hogy a beteg részben helyreállítsa saját immunrendszerét. Így számos esetlegesen bekövetkezõ betegséget elkerülhetnek. Az alkalmazott gyógyszerek a virális enzimeket blokkolják, azaz a reverz transzkriptázt és a proteázt.
A hármas terápia hatékony, de naponta többször kell bevenni a gyógyszert, hogy ne legyen kiesés. A vírusterhelés csökken a vérben, mígnem kimutathatatlanná válik. A nyirokcsomók szintjén azonban a vírus látens állapotban megmaradhat a sejtekben, azaz megúszhatja a kezelést. Bemenekülhet olyan szövetekbe és szervekbe is, amelyek kevésbé hozzáférhetõk a gyógyszerek számára, mint az agy vagy a herék. A személy tehát fertõzött marad, és továbbra is átadhatja a vírust. A kezelés leállítása az ilyen esetek nagy részében jellegzetes visszaesést okoz a vírusok szaporodását tekintve. Mindazonáltal 1994 óta a mortalitás látványosan lecsökkent azoknál a személyeknél, akiket egynél több antivirális készítménnyel kezeltek.
Sajnos a világon csak a páciensek 10 százaléka kap ilyen kezelést. A gyógyszerek igen drágák, és csak azok a páciensek jutnak hozzá, akik mögött ott áll a társadalombiztosítás, amely viszont csak a fejlett országokban létezik.
Jelenleg olyan gyógyszerek kifejlesztésével próbálkozunk, amelyeket, lévén az hatástartamuk meglehetõsen hosszú, elég hetente egyszer vagy kétszer beszedni, és amelyek még hatékonyabbak lennének. A kezelést körülbelül fél évig kellene folytatni, ezt követõen csökkenteni lehetne, sõt megszüntetni, ha az immunrendszer legalább részben helyreállt. Az immunrendszer így jobban reagálhatna a vírusra, amit a kezdet kezdetén nem tudott megtenni, hiszen a vírus támadása azonnal megbénította. Erre terápiás célzatú vakcina használata adna lehetõséget. A vakcina másik alkalmazása természetesen a fertõzés elleni védekezésre irányulna.
Más kutatási irányok azzal próbálkoznak, hogy interleukin 2-t adagolva stimulálják az immunrendszert, blokkolják az apoptózist. A klinika eredmények e téren igen biztatóak. Más, afrikai vagy ázsiai növényekbõl létrehozott immunrendszer-stimulánsokkal is folynak próbálkozások.

Egy lehetséges vakcina?
Az ideális vakcina természetesen preventív jellegû volna: tökéletesen ártalmatlan, egyszerre védene a különféle HIV-törzsek ellen, gátolná a szexuális úton és intravénás injekcióval történõ terjedést, végül teljesen megakadályozná a fertõzést, legalábbis védene a betegség ellen azáltal, hogy az immunrendszer révén elviselhetõ szintre csökkentené a vírusterhelést.
Nincs sok vakcinajelölt. Tulajdonképpen ahhoz, hogy teljes biztonságot érjünk el, lehetetlen legyengített élõ vírusokat használni. Ezek a vírusok ismét virulenssé válhatnak vagy hosszú távon kiszámíthatatlan hatásaik lehetnének, hiszen nem ismerjük az emberi génrendszerbe beillesztett új retroelemek hatását. A szóba jöhetõ vakcinát tehát virális proteinekbõl kellene létrehozni, például a vírusburokból.
Az egyik lehetséges út, hogy ilyen vakcinát elõállítsunk, liposzómák alkalmazása volna. Olyan kis zsírgolyócskákról van szó, amelyeket a vírus proteinjeivel strukturáltak és stabilizáltak. Ezek rögzülhetnek, és igen jó immunitást indukálhatnának a nyálkahártyák nyirokelemeinél. Az ilyen liposzómákat már felhasználták egy kereskedelmi forgalomban lévõ vakcinában. Ezeknek a készítményeknek az az elõnyük, hogy beadhatók oltás formájában, de orrsprayként is. Az orrnyálkahártyák immunizációja aztán lehetõvé tenné más nyálkahártyákét is.

Konklúziók
Ma igen erõteljes kutatások folynak. A köz erõfeszítései mellett azonban szükség van a magánerõfeszítésekre is ahhoz, hogy gyorsabban haladhassunk, hogy rugalmasabbak legyünk. Ezért aztán 1993-ban Federico Mayorral létrehoztuk a Világalapítványt az AIDS kutatására, abból a célból, hogy központokat állítsunk fel a fejlett és a fejlõdõ országokban egyaránt, természetesen az adott kormányok egyetértésével. Az alapgondolat az, hogy olyan hálózatot hozzunk létre, amely a szakemberek képzésével és cseréjével, illetve az információármalással felgyorsítja a kutatásokat. Az Elefántcsontparton kialakított kísérleti központban minden felszerelés megvan nemcsak ahhoz, hogy fogadják a pácienseket, hanem ahhoz is, hogy laboratóriumi vizsgálatokat végezzenek, vagyis részt vegyenek az új gyógyszerek klinikai tesztelésében és talán egyszer majd az új vakcináéban is.

Nagy tévedés volna azt hinni, hogy az AIDS-et meggyógyítottuk, és a járványt ellenõrzésünk alatt tartjuk. Nem, mert a járvány továbbra is robbanásszerûen terjed sok afrikai, ázsiai és amerikai országban csakúgy, mint Kelet-Európában. Tehát nemhogy lassítani kellene, épp ellenkezõleg, meg kell sokszorozni a kutatási erõfeszítéseket annak tudatában, hogy ezek a rák, a degeneratív betegségek és az öregedés lassításához is elvezethetnek.

Kérjük küldje el véleményét címünkre: lettre@c3.hu